Aus einem römischen Kastell, das in der großen Flussbiegung erbaut wurde, entstand der Name dieses Stadtteils (Princastellum). Im 13. Jahrhundert wurde Bernkastel befestigt und weiter ausgebaut. Mit den vielen kleinen Gassen, den filigran verzierten Fachwerkhäusern und der Burg Landshut hat sich Bernkastel sein mittelalterliches Flair bis heute bewahrt.
Auf der linken Flussseite findet man den Ortsteil Kues, der als einer der ersten menschlichen Ansiedelungen im Moseltal gilt. Zudem ist Kues die Geburtsstadt des Gelehrten Nicolaus Krebs (Cusanus), der die Geschichte der Stadt maßgeblich geprägt hat. In den frühen Jahren der Stadt waren hier hauptsächlich Winzer, Bauern und Fischer ansässig. Das Bild wandelte sich nach dem Bau der Eisenbahnstrecke zwischen Bullay und Trier im Jahr 1880.
Entlang des Flusses wurden wunderschöne moselländische Bauwerke errichtet, wie das Altenheim Cusanusstift, der Bahnhof und das Moselkrankenhaus. Im Jahr 1904 wurden Bernkastel und Kues zusammengeführt, und wenig später wurden beide Ortsteile mit einer Brücke verbunden.